API-Drug Peptide Linaclotide: una pastilla para el alivio y la comodidad intestinal

La linaclotida es un péptido cíclico que consta de 14 aminoácidos, tres de los cuales son cisteínas que forman enlaces disulfuro.La linaclotida está estructuralmente relacionada con los péptidos endógenos guanilina y uroguanilina, que son ligandos naturales del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C).El receptor GC-C se expresa en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales, donde regula la secreción de líquidos y la motilidad intestinal.La linaclotida se une al receptor GC-C con alta afinidad y especificidad y lo activa aumentando los niveles intracelulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).cGMP es un segundo mensajero que media diversas respuestas celulares, como la secreción de cloruro y bicarbonato, la relajación del músculo liso y la modulación del dolor.La linaclotida actúa localmente en el tracto gastrointestinal y no atraviesa la barrera hematoencefálica ni afecta el sistema nervioso central.La linaclotida también produce un metabolito activo, MM-419447, que tiene propiedades farmacológicas similares a las de la linaclotida.Tanto la linaclotida como su metabolito son resistentes a la degradación proteolítica por las enzimas intestinales y se eliminan principalmente sin cambios en las heces (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Al activar el receptor GC-C, la linaclotida aumenta la secreción de líquido hacia la luz intestinal, lo que suaviza las heces y facilita las deposiciones.La linaclotida también reduce la hipersensibilidad visceral y la inflamación asociadas con el síndrome del intestino irritable (SII) y otros trastornos gastrointestinales.La linaclotida modula la actividad del sistema nervioso entérico y de los nociceptores colónicos, que son neuronas sensoriales que transmiten señales de dolor desde el intestino al cerebro.La linaclotida disminuye la expresión de genes relacionados con el dolor, como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y aumenta la expresión de los receptores opioides, que median la analgesia.La linaclotida también reduce la liberación de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1 beta (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y aumenta la liberación de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina-10 (IL -10) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β).Estos efectos de la linaclotida mejoran los síntomas de estreñimiento y dolor abdominal en pacientes con SII o estreñimiento crónico (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Se ha demostrado que la linaclotida es eficaz y bien tolerada en varios ensayos clínicos en los que participaron pacientes con CC o SII-C.En estos ensayos, la linaclotida mejoró los hábitos intestinales, como la frecuencia, la consistencia y la integridad de las deposiciones;reducción del dolor y malestar abdominal;y una mayor calidad de vida y satisfacción del paciente.La linaclotida también demostró un perfil de seguridad favorable, siendo la diarrea el evento adverso más común.La incidencia de diarrea dependió de la dosis y generalmente fue de gravedad leve a moderada.Otros eventos adversos fueron en general similares a los del placebo o de baja frecuencia.No se atribuyeron eventos adversos graves ni muertes al tratamiento con linaclotida (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).