Cagrilintida es un péptido sintético que imita la acción de la amilina, una hormona secretada por el páncreas que regula los niveles de glucosa en sangre y el apetito.Está compuesto por 38 aminoácidos y contiene un enlace disulfuro.Cagrilintida se une tanto a los receptores de amilina (AMYR) como a los receptores de calcitonina (CTR), que son receptores acoplados a proteína G expresados en varios tejidos, como el cerebro, el páncreas y el hueso.Al activar estos receptores, la cagrilintida puede reducir la ingesta de alimentos, disminuir los niveles de glucosa en sangre y aumentar el gasto energético.La cagrilintida se ha investigado como un tratamiento potencial para la obesidad, un trastorno metabólico caracterizado por un exceso de grasa corporal y un mayor riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares y cáncer.La cagrilintida ha mostrado resultados prometedores en estudios con animales y ensayos clínicos, demostrando una pérdida de peso significativa y un mejor control glucémico en pacientes obesos con o sin diabetes tipo 2.
Figura 1. Modelo de homología de cagrilintida (23) unida a AMY3R.(A) La parte N-terminal de 23 (azul) está formada por una hélice a anfipática, profundamente enterrada en el dominio TM de AMY3R, mientras que se predice que la parte C-terminal adoptará una conformación extendida que se une a la parte extracelular de la receptor.(29,30) El ácido graso unido al extremo N de 23, los residuos de prolina (que minimizan la fibrilación) y la amida C-terminal (esencial para la unión al receptor) se resaltan en representaciones de barras.AMY3R está formado por CTR (gris) unido a RAMP3 (proteína 3 modificadora de la actividad del receptor; naranja).El modelo estructural se creó utilizando las siguientes estructuras de plantilla: una estructura compleja de CGRP (receptor similar al receptor de calcitonina; código pdb 6E3Y) y una estructura cristalina apo de la columna vertebral 23 (código pdb 7BG0).(B) Ampliación de 23 resaltando el enlace disulfuro N-terminal, un puente salino interno entre los residuos 14 y 17, un "motivo de cremallera de leucina" y un enlace de hidrógeno interno entre los residuos 4 y 11. (adaptado de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Desarrollo de Cagrilintide, un largo -Análogo de amilina interino. J Med Chem. 12 de agosto de 2021;64(15):11183-11194.)
Algunas de las aplicaciones biológicas de cagrilintida son:
Cagrilintida puede modular la actividad de las neuronas en el hipotálamo, la región del cerebro que controla el apetito y el equilibrio energético (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausana)).La cagrilintida puede inhibir la activación de las neuronas orexigénicas, que estimulan el hambre, y activar las neuronas anorexigénicas, que suprimen el hambre.Por ejemplo, la cagrilintida puede reducir la expresión del neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el agutí (AgRP), dos potentes péptidos orexigénicos, y aumentar la expresión de la proopiomelanocortina (POMC) y el transcrito regulado por cocaína y anfetaminas (CART), dos péptidos anorexigénicos, en el núcleo arqueado del hipotálamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).La cagrilintida también puede potenciar el efecto saciante de la leptina, una hormona que señala el estado energético del cuerpo.La leptina es secretada por el tejido adiposo y se une a los receptores de leptina en las neuronas hipotalámicas, inhibiendo las neuronas orexigénicas y activando las neuronas anorexígenas.Cagrilintida puede aumentar la sensibilidad de los receptores de leptina y potenciar la activación inducida por leptina del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), un factor de transcripción que media los efectos de la leptina en la expresión génica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Estos efectos pueden reducir la ingesta de alimentos y aumentar el gasto energético, lo que lleva a la pérdida de peso.
Figura 2. Ingesta de alimentos en ratas después de la administración subcutánea de Cagrilintida 23. (adaptado de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Desarrollo de cagrilintida, un análogo de amilina de acción prolongada. J Med Chem. 12 de agosto de 2021;64(15):11183-11194.)
Cagrilintida puede regular la secreción de insulina y glucagón, dos hormonas que controlan los niveles de glucosa en sangre.La cagrilintida puede inhibir la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, lo que previene la producción excesiva de glucosa por parte del hígado.El glucagón es una hormona que estimula la degradación del glucógeno y la síntesis de glucosa en el hígado, elevando los niveles de glucosa en sangre.La cagrilintida puede suprimir la secreción de glucagón uniéndose a los receptores de amilina y de calcitonina en las células alfa, que están acoplados a proteínas G inhibidoras que reducen los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el influjo de calcio.Cagrilintida también puede potenciar la secreción de insulina de las células beta del páncreas, lo que mejora la absorción de glucosa por los músculos y el tejido adiposo.La insulina es una hormona que promueve el almacenamiento de glucosa como glucógeno en el hígado y los músculos, y la conversión de glucosa en ácidos grasos en el tejido adiposo, reduciendo los niveles de glucosa en sangre.La cagrilintida puede mejorar la secreción de insulina al unirse a los receptores de amilina y de calcitonina en las células beta, que están acoplados a proteínas G estimulantes que aumentan los niveles de AMPc y la entrada de calcio.Estos efectos pueden reducir los niveles de glucosa en sangre y mejorar la sensibilidad a la insulina, lo que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
La cagrilintida también puede afectar la función de los osteoblastos y los osteoclastos, dos tipos de células que participan en la formación y resorción ósea.Los osteoblastos son responsables de producir nueva matriz ósea, mientras que los osteoclastos son responsables de descomponer la matriz ósea vieja.El equilibrio entre osteoblastos y osteoclastos determina la masa y la fuerza ósea.Cagrilintida puede estimular la diferenciación y actividad de los osteoblastos, lo que aumenta la formación de hueso.La cagrilintida puede unirse a los receptores de amilina y a los receptores de calcitonina en los osteoblastos, lo que activa vías de señalización intracelular que promueven la proliferación, la supervivencia y la síntesis de la matriz de los osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).La cagrilintida también puede aumentar la expresión de osteocalcina, un marcador de la maduración y función de los osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintida también puede inhibir la diferenciación y actividad de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea.La cagrilintida puede unirse a los receptores de amilina y de calcitonina en los precursores de osteoclastos, lo que inhibe su fusión en osteoclastos maduros (Cornish et al., 2015).Cagrilintida también puede reducir la expresión de la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), un marcador de la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Estos efectos pueden mejorar la densidad mineral ósea y prevenir o tratar la osteoporosis, una afección caracterizada por una masa ósea baja y un mayor riesgo de fracturas (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
