GsMTx4 es un péptido de 35 aminoácidos con cuatro enlaces disulfuro que forman un motivo de nudo de cisteína, que es una característica estructural común de muchos péptidos del veneno de araña que confiere estabilidad y especificidad.El mecanismo de acción de GsMTx4 no está completamente dilucidado, pero se cree que se une a los dominios extracelulares o transmembrana de las MSC catiónicas y bloquea la apertura o compuerta de sus poros alterando su conformación o tensión de membrana.Se ha demostrado que GsMTx4 inhibe varias MSC catiónicas con diferente selectividad y potencia.Por ejemplo, GsMTx4 inhibe TRPC1 con una CI50 de 0,5 µM, TRPC6 con una CI50 de 0,2 µM, Piezo1 con una CI50 de 0,8 µM, Piezo2 con una CI50 de 0,3 µM, pero no tiene ningún efecto sobre TRPV1 o TRPV4 en concentraciones de hasta 10 µM.(Bae C et al 2011, Bioquímica)
GsMTx4 se ha utilizado como herramienta farmacológica para estudiar la función y regulación de las MSC catiónicas en varios tipos de células y tejidos.Algunos de los ejemplos son:
GsMTx4 puede bloquear las MSC que se activan mediante el estiramiento en los astrocitos, las células cardíacas, las células del músculo liso y las células del músculo esquelético.Los astrocitos son células en forma de estrella que sostienen el cerebro y la médula espinal.Las células cardíacas son las células que forman el músculo cardíaco.Las células del músculo liso son las células que controlan el movimiento de órganos como el estómago y los vasos sanguíneos.Las células del músculo esquelético son las células que permiten el movimiento voluntario del cuerpo.Al bloquear las MSC en estas células, GsMTx4 puede cambiar sus propiedades eléctricas, niveles de calcio, contracción y relajación y expresión genética.Estos cambios pueden afectar el funcionamiento normal de estas células o en condiciones de enfermedad (Suchyna et al., Nature 2004; Bae et al., Biochemistry 2011; Ranade et al., Neuron 2015; Xiao et al., Nature Chemical Biology 2011)
GsMTx4 también puede bloquear un tipo especial de MSC llamado TACAN, que participa en la respuesta al dolor.TACAN es un canal que se expresa en las células nerviosas que sienten el dolor.TACAN se activa mediante estímulos mecánicos, como presión o pellizcos, y provoca sensaciones de dolor.GsMTx4 puede reducir la actividad de TACAN y disminuir el comportamiento doloroso en modelos animales de dolor mecánico (Wetzel et al., Nature Neuroscience 2007; Eijkelkamp et al., Nature Communications 2013)
GsMTx4 puede proteger a los astrocitos de la toxicidad inducida por una molécula llamada lisofosfatidilcolina (LPC), que es un mediador lipídico que causa daño al cerebro y la médula espinal.LPC puede activar las MSC en los astrocitos y hacer que absorban demasiado calcio, lo que provoca estrés oxidativo y muerte celular.GsMTx4 puede evitar que LPC active las MSC en los astrocitos y protegerlos de la toxicidad.GsMTx4 también puede reducir el daño cerebral y mejorar la función neurológica en ratones a los que se les ha inyectado LPC (Gottlieb et al., Journal of Biological Chemistry 2008; Zhang et al., Journal of Neurochemistry 2019)
GsMTx4 puede modular la diferenciación de las células madre neurales bloqueando un tipo específico de MSC llamado Piezo1, que se expresa en las células madre neurales.Las células madre neurales son células que pueden producir nuevas neuronas u otros tipos de células cerebrales.Piezo1 es un canal que se activa mediante señales mecánicas del entorno, como rigidez o presión, e influye en cómo las células madre neurales deciden en qué tipo de célula convertirse.GsMTx4 puede interferir con la actividad de Piezo1 y cambiar la diferenciación de las células madre neurales de neuronas a astrocitos (Pathak et al., Journal of Cell Science 2014; Lou et al., Cell Reports 2016)
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