La proteína beta-amiloide (1-42) humana, también conocida como Aβ 1-42, es un factor clave para descubrir los misterios de la enfermedad de Alzheimer.Este péptido desempeña un papel central en la formación de placas amiloides, cúmulos enigmáticos que dañan el cerebro de los pacientes con Alzheimer.Con un efecto destructivo, altera la comunicación neuronal, desencadena inflamación e induce neurotoxicidad, lo que provoca deterioro cognitivo y daño neuronal.Investigar sus mecanismos de agregación y toxicidad no sólo es vital;es un viaje emocionante hacia la resolución del enigma del Alzheimer y el desarrollo de terapias futuras.
Aβ 1-42 es un fragmento peptídico de 42 aminoácidos que se deriva de la escisión de la proteína precursora de amiloide (APP) por β- y γ-secretasas.Aβ 1-42 es uno de los componentes principales de las placas amiloides que se acumulan en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo caracterizado por deterioro cognitivo y pérdida de memoria.Se ha demostrado que Aβ 1-42 tiene diversas funciones y aplicaciones en investigaciones biológicas y biomédicas, tales como:
1.Neurotoxicidad: Aβ 1-42 puede formar oligómeros solubles que son capaces de unirse e interrumpir la función de las membranas neuronales, los receptores y las sinapsis.Estos oligómeros también pueden inducir estrés oxidativo, inflamación y apoptosis en las neuronas, lo que provoca pérdida sináptica y muerte neuronal.Se considera que los oligómeros Aβ 1-42 son más neurotóxicos que otras formas de Aβ, como el Aβ 1-40, que es la forma más abundante de Aβ en el cerebro.También se cree que los oligómeros Aβ 1-42 pueden propagarse de una célula a otra, de forma similar a los priones, y desencadenar el plegamiento incorrecto y la agregación de otras proteínas, como la tau, que forma ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer.
Aβ 1-42 se considera ampliamente como la isoforma de Aβ con mayor neurotoxicidad.Varios estudios experimentales han demostrado la neurotoxicidad del Aβ 1-42 utilizando diferentes métodos y modelos.Por ejemplo, Lesné et al.(Brain, 2013) investigaron la formación y toxicidad de los oligómeros de Aβ, que son agregados solubles de monómeros de Aβ, y demostraron que los oligómeros de Aβ 1-42 tenían un efecto dañino más fuerte en las sinapsis neuronales, lo que provocaba deterioro cognitivo y pérdida neuronal.Lambert et al.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) destacaron la neurotoxicidad de los oligómeros Aβ 1-42 y descubrieron que tenían un fuerte efecto tóxico en el sistema nervioso central, posiblemente al afectar las sinapsis y los neurotransmisores.Walsh y cols.(Nature, 2002) mostraron el efecto inhibidor de los oligómeros Aβ 1-42 sobre la potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo in vivo, que es un mecanismo celular subyacente al aprendizaje y la memoria.Esta inhibición se asoció con problemas de memoria y aprendizaje, lo que enfatiza el impacto de los oligómeros Aβ 1-42 en la plasticidad sináptica.Shankar et al.(Nature Medicine, 2008) aislaron dímeros de Aβ 1-42 directamente de cerebros con Alzheimer y mostraron su efecto sobre la plasticidad sináptica y la memoria, proporcionando evidencia empírica de la neurotoxicidad de los oligómeros de Aβ 1-42.
Además, Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) realizaron análisis transcriptómicos y proteómicos de la neurotoxicidad inducida por Aβ 1-42 en células de neuroblastoma SH-SY5Y.Identificaron varios genes y proteínas que se vieron afectados por Aβ 1-42 en vías relacionadas con el proceso apoptótico, la traducción de proteínas, el proceso catabólico de AMPc y la respuesta al estrés del retículo endoplásmico.Takeda y cols.(Biological Trace Element Research, 2020) investigaron el papel del Zn2+ extracelular en la neurotoxicidad inducida por Aβ 1-42 en la enfermedad de Alzheimer.Demostraron que la toxicidad del Zn2+ intracelular inducida por Aβ 1-42 se aceleraba con el envejecimiento debido al aumento relacionado con la edad del Zn2+ extracelular.Sugirieron que el Aβ 1-42 secretado continuamente por las terminales neuronales causa deterioro cognitivo relacionado con la edad y neurodegeneración a través de la desregulación intracelular de Zn2+.Estos estudios sugieren que Aβ 1-42 es un factor clave en la mediación de la neurotoxicidad y la progresión de la enfermedad de Alzheimer al afectar diversos procesos moleculares y celulares en el cerebro.
2. Actividad antimicrobiana: Se ha informado que Aβ 1-42 tiene actividad antimicrobiana contra diversos patógenos, como bacterias, hongos y virus.Aβ 1-42 puede unirse y alterar las membranas de las células microbianas, provocando su lisis y muerte.Aβ 1-42 también puede activar el sistema inmunológico innato y reclutar células inflamatorias en el sitio de la infección.Algunos estudios han sugerido que la acumulación de Aβ en el cerebro puede ser una respuesta protectora a infecciones o lesiones crónicas.Sin embargo, la producción excesiva o desregulada de Aβ también puede causar daños colaterales a las células y tejidos del huésped.
Se ha informado que Aβ 1-42 exhibe actividad antimicrobiana contra una variedad de patógenos, como bacterias, hongos y virus, como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans y el virus del herpes simple tipo 1, al interactuar con sus membranas y provocando su alteración y lisis.Kumar y cols.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) demostró este efecto al mostrar que Aβ 1-42 alteró la permeabilidad de la membrana y la morfología de las células microbianas, provocando su muerte.Además de su acción antimicrobiana directa, Aβ 1-42 también puede modular la respuesta inmune innata y reclutar células inflamatorias en el sitio de la infección.Soscia et al.(PLoS One, 2010) revelaron este papel al informar que Aβ 1-42 estimulaba la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), los monocitos. proteína quimioatrayente-1 (MCP-1) y proteína inflamatoria-1 alfa de macrófagos (MIP-1α), en microglía y astrocitos, las principales células inmunes del cerebro.
Figura 2. Los péptidos Aβ poseen actividad antimicrobiana.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. La proteína beta amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer es un péptido antimicrobiano. PLoS One 3 de marzo de 2010;5(3):e9505.)
Si bien algunos estudios han sugerido que la acumulación de Aβ en el cerebro puede ser una respuesta protectora a infecciones o lesiones crónicas, ya que el Aβ puede actuar como un péptido antimicrobiano (AMP) y eliminar patógenos potenciales, la compleja interacción entre el Aβ y los elementos microbianos sigue siendo un problema. tema de investigación.El delicado equilibrio queda resaltado por la investigación de Moir et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), lo que sugiere que la producción desequilibrada o excesiva de Aβ puede dañar inadvertidamente las células y los tejidos del huésped, lo que refleja la intrincada naturaleza dual de las funciones de Aβ en la infección y la neurodegeneración.La producción excesiva o desregulada de Aβ puede provocar su agregación y depósito en el cerebro, formando oligómeros y fibrillas tóxicos que alteran la función neuronal e inducen neuroinflamación.Estos procesos patológicos están asociados con el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo caracterizado por demencia progresiva.Por tanto, el equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales del Aβ es crucial para mantener la salud del cerebro y prevenir la neurodegeneración.
3.Exportación de hierro: Se ha demostrado que Aβ 1-42 participa en la regulación de la homeostasis del hierro en el cerebro.El hierro es un elemento esencial para muchos procesos biológicos, pero el exceso de hierro también puede provocar estrés oxidativo y neurodegeneración.Aβ 1-42 puede unirse al hierro y facilitar su exportación desde las neuronas a través de ferroportina, un transportador transmembrana de hierro.Esto puede ayudar a prevenir la acumulación de hierro y la toxicidad en el cerebro, ya que el exceso de hierro puede provocar estrés oxidativo y neurodegeneración.Duce et al.(Cell, 2010) informaron que Aβ 1-42 se unía a la ferroportina y aumentaba su expresión y actividad en las neuronas, lo que llevaba a una reducción de los niveles de hierro intracelular.También demostraron que Aβ 1-42 reducía la expresión de hepcidina, una hormona que inhibe la ferroportina, en los astrocitos, mejorando aún más la exportación de hierro desde las neuronas.Sin embargo, el Aβ unido a hierro también puede volverse más propenso a agregarse y depositarse en el espacio extracelular, formando placas amiloides.Ayton et al.(Journal of Biological Chemistry, 2015) informaron que el hierro promovió la formación de oligómeros y fibrillas de Aβ in vitro e in vivo.También demostraron que la quelación del hierro reducía la agregación y la deposición de Aβ en ratones transgénicos.Por lo tanto, el equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales del Aβ 1-42 sobre la homeostasis del hierro es crucial para mantener la salud del cerebro y prevenir la neurodegeneración.
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